Le poisson-chat a une grande variété de prédateurs, notamment des serpents, des ratons laveurs, des visons, des loutres, des échassiers, des alligators, des crocodiles, de grands lézards, des humains et d'autres poissons. Comme pour la plupart des espèces, les poissons-chats ont plus de prédateurs lorsqu’ils sont jeunes que lorsqu’ils atteignent la maturité. Certains vieux gros poissons-chats peuvent effectivement devenir trop grands pour tous leurs prédateurs, à l'exception des humains.
Les poissons prédateurs tels que l'achigan à grande bouche, l'achigan à petite bouche, la perche, le doré, le bar rayé et le brochet mangent fréquemment de jeunes poissons-chats. De plus, les poissons-chats plus gros sont l’un des prédateurs les plus importants des jeunes poissons-chats. Les animaux terrestres chassent le plus souvent le poisson-chat dans les eaux peu profondes. Les alligators et les cottonmouths se rassemblent fréquemment dans les trous d’eau séchant pour consommer les poissons-chats échoués. Les serpents d'eau bruns, une espèce non venimeuse du sud des États-Unis, se nourrissent principalement de poisson-chat. Ces serpents saisiront les branches avec leur queue tout en plongeant la tête sous l'eau jusqu'à ce qu'ils puissent attraper un petit poisson-chat. De nombreux autres serpents d’eau consomment du poisson-chat lorsque l’occasion se présente.
Parce qu'ils sont mangés par de nombreux prédateurs, de nombreux poissons-chats ont développé des barbes ou d'autres caractéristiques pour se protéger. Beaucoup ont des épines qui délivrent du venin à tout prédateur potentiel. Certains poissons-chats ont même développé la capacité de délivrer un puissant choc électrique à tout animal qui les touche.
